技術(shù)人員在碳納米管毒理機(jī)制方面取得系列進(jìn)展
作者:中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司 來源:http://www.sikpqwc.cn 日期:2017-07-31 15:44:47
碳納米管具有獨(dú)特的理化性質(zhì),在電子、環(huán)境和納米醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大,而隨之帶來的潛在環(huán)境與健康危害也越來越受到關(guān)注。碳納米管與細(xì)胞的相互作用始于物理接觸,隨后被細(xì)胞攝入、外排或者降解,這些生物過程決定了碳納米管實(shí)際的細(xì)胞內(nèi)暴露量,因而對(duì)碳納米管后續(xù)的毒性/生物效應(yīng)至關(guān)重要。全面深入了解這個(gè)復(fù)雜過程中涉及到的分子機(jī)制及后續(xù)生物效應(yīng),有利于揭示和調(diào)控碳納米管的生物活性,促進(jìn)碳納米管技術(shù)的可持續(xù)發(fā)展。
研發(fā)人員近年來一直致力于碳納米管的細(xì)胞毒代動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)過程及其毒理機(jī)制的研究。研究組從分子水平、細(xì)胞功能和細(xì)胞自噬等角度,對(duì)碳納米管的免疫毒性機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。其工作中采用基因芯片技術(shù)研究了碳納米管對(duì)巨噬細(xì)胞全基因組基因表達(dá)的影響,通過生物信息學(xué)分析,解析出碳納米管在轉(zhuǎn)錄組水平對(duì)細(xì)胞的線粒體、蛋白酶體等細(xì)胞器以及細(xì)胞周期/凋亡等多個(gè)信號(hào)通路的基因表達(dá)的調(diào)控作用(Nanotoxicology, 2012)。以此為線索,研究組以原代小鼠腹腔巨噬細(xì)胞(PMQ)和純化CD4+ T淋巴細(xì)胞為模型,評(píng)價(jià)了碳納米管對(duì)PMQ吞噬功能、輔助細(xì)胞功能以及分泌細(xì)胞因子功能的干擾效應(yīng),揭示了碳納米管在非毒性劑量水平,對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響(Nanotoxicology, 2013)。
研究組近期在碳納米管的細(xì)胞內(nèi)吞、外排動(dòng)力學(xué)過程研究中取得一系列新進(jìn)展。研究定量分析了細(xì)胞累積碳納米管隨時(shí)間變化的趨勢(shì),發(fā)現(xiàn)每個(gè)巨噬細(xì)胞最大能累積皮克級(jí)的碳納米管,巨胞飲在碳納米管內(nèi)吞過程中起主導(dǎo)作用,并存在明顯的細(xì)胞外排現(xiàn)象(Scientific Reports, 2017)。碳納米管進(jìn)入細(xì)胞后定位于溶酶體,阻礙了細(xì)胞自噬體的消解,細(xì)胞自噬流被阻斷,引起自噬體過度累積,導(dǎo)致細(xì)胞毒性。另一方面,通過調(diào)控細(xì)胞的呼吸爆發(fā)能有效控制其在溶酶體中的降解(Toxicology Letters, 2013; International Journal of Molecular Sciences, 2016)。研
究首次發(fā)現(xiàn)一種特殊的嘌呤受體-P2X7參與介導(dǎo)了碳納米管的外排過程: 碳納米管暴露導(dǎo)致細(xì)胞外ATP(eATP)濃度上升,激活了P2X7受體及其后續(xù)的一系列信號(hào)傳導(dǎo),并引起溶酶體堿化后沿著細(xì)胞骨架導(dǎo)軌排出細(xì)胞,碳納米管隨溶酶體一起排出(Small, 2016)。重金屬離子Ni2+能通過抑制P2X7受體活性阻礙碳納米管的正常外排,造成過量的碳納米管在細(xì)胞內(nèi)累積,引起碳納米管毒性的顯著上升 (Environmental Science & Technology, 2016)。以上工作明確了碳納米管細(xì)胞外排機(jī)制,不僅有利于深入了解碳納米管的毒性機(jī)制及提供可能的控制方法,還提出了一個(gè)納米材料與化合物協(xié)同毒性效應(yīng)的新機(jī)制,為研究環(huán)境中碳納米管與其他污染物共存狀態(tài)下的安全性評(píng)價(jià)提供了新的思路。
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